Thuốc Ribomustin 100 Janssen điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn, u lympho không Hodgkin, đa u tủy

Thành phần của Thuốc Ribomustin 100

Công dụng của Thuốc Ribomustin 100

Chỉ định

Bệnh bạch cầu lympho mạn: Điều trị bước một cho bệnh bạch cầu lympho mạn (giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp với fludarabin.

U lympho không Hodgkin: U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp với rituximab.

Đa u tủy: Điều trị bước một cho đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp với prednison ở bệnh nhân trên 65 tuổi mà không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trên lâm sàng vào thời điểm chẩn đoán mà không thể sử dụng điều trị có bortezomib hay thalidomid.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Thuốc chống ung thư, nhóm alkyl, mã ATC: L01AA09

Bendamustin là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazol giống purin. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustin chủ yếu dựa trên sự gắn kết chéo của các sợi DNA đơn và kép bằng sự alkyl hóa. Kết quả là chức năng nhân đôi của DNA, tổng hợp và sửa chữa DNA bị hỏng. Bendamustin có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: Tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.

Cơ chế hoạt động chính xác của bendamustin vẫn còn chưa rõ.

Tác dụng chống khối u của bendamustin hydrochlorid được chứng minh trong một số nghiên cứu in-vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, carcinôm buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác nhau) và in-vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).

Bendamustin hydrochlorid cho thấy hoạt tính trên những dòng tế bào khối u ở người khác với những thuốc nhóm alkyl khác. Hoạt chất của thuốc cho thấy không có hay có rất ít đề kháng chéo với các dòng tế bào khối u ở người với các cơ chế đề kháng khác nhau ít nhất một phần do sự tương tác với DNA tương đối bền vững. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự kháng chéo hoàn toàn của bendamustin với anthracyclin, các thuốc nhóm alkyl hay rituximab. Tuy nhiên, số bệnh nhân được đánh giá còn ít.

Dược động học

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút, thể tích phân bố ở trung tâm là 19,3 L. Trong điều kiện ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, thể tích phân bố là 15,8-20,5 L.

Trên 95% hoạt chất được gắn kết với các protein huyết tương (chủ yếu là albumin).

Chuyển hóa

Đường thải trừ chính của bendamustin là thủy phân thành monohydroxy- và dihydroxy-bendamustin. Sự tạo thành N-desmethyl-bendamustin và gamma-hydroxy-bendamustin qua chuyển hóa ở gan nhờ isoenzym cytochrom P450 (CYP) 1A2.

Đường chuyển hóa chính khác của bendamustin nhờ gắn kết với glutathion.

In-vitro, bendamustin không ức chế CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4.

Thải trừ

Độ thanh thải toàn bộ trung bình sau truyền tĩnh mạch 30 phút với liều 120 mg/m diện tích bề mặt cơ thể cho 12 đối tượng thử nghiệm là 639,4 mL/phút. Khoảng 20% liều sử dụng tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ. Lượng bài tiết trong nước tiểu theo thứ tự là: Monohydroxy-bendamustin > bendamustin> dihydroxy-bendamustin > chất chuyển hóa oxy hóa > N-desmethyl bendamustin. Trong mật, các sản phẩm chuyển hóa chính có tính phân cực bị thải trừ.

Suy gan

Ở các bệnh nhân có 30-70% gan bị phá hủy do khối u và suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL), đặc tính dược động học không thay đổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa bệnh nhân này với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường về Cmax, Imax, AUC, t1/2b, thể tích phân bố và độ thanh thải. AUC và độ thanh thải toàn bộ trên cơ thể của bendamustin tỉ lệ nghịch với bilirubin huyết thanh.

Suy thận

Ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 10 mL/phút, kể cả các bệnh nhân phải lọc máu, không có sự khác biệt có ý nghĩa so với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường xét về Cmax, Imax, AUC, t1/2b, thể tích phân bố và thanh thải.

Bệnh nhân cao tuổi

Bệnh nhân đến 84 tuổi cũng được bao gồm trong các nghiên cứu dược động học. Tuổi cao không ảnh hưởng đến dược động học của bendamustin.

Cách dùng Thuốc Ribomustin 100

Cách dùng

Thuốc dạng viên dùng đường uống. Uống trọn viên thuốc với một ly nước.

Liều dùng

Dùng tiêm truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút.

Bệnh bạch cầu lympho mạn: Bendamustin hydrochlorid 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần, tối đa 6 chu kỳ.

U lympho không Hodgkin: Bendamustin hydrochlorid 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 3 tuần, trong ít nhất 6 đến 8 chu kỳ (tối đa 8 chu kỳ).

Đa u tủy: Bendamustin hydrochlorid 120-150 mg/m diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2, phối hợp với prednison 60 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể tiêm tĩnh mạch hay uống từ ngày 1 đến ngày 4 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần trong ít nhất 3 chu kỳ.

Nên trì hoãn hay ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu giảm 3.000 /uL và/ hoặc số lượng tiểu cầu giảm < 75.000/L. Có thể tiếp tục điều trị sau khi số lượng bạch cầu tăng >4.000/L và số lượng tiểu cầu tăng >100.000/L.

Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất đo được sau 14-20 ngày, phục hồi sau 3-5 tuần.

Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ công thức máu trong khoảng thời gian nghỉ không điều trị (xem Cảnh báo và thận trọng).

Trong trường hợp độc tính không thuộc huyết học, việc giảm liêu phải dựa trên mức độ độc tính xấu nhất theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp (CTC) của chu kỳ trước. Khuyến cáo giảm 50% liều dùng trong trường hợp độc tính mức độ 3 theo CTC. Khuyến cáo ngừng điều trị trong trường hợp độc tính mức độ 4 theo CTC.

Nếu cần điều chỉnh liều cho một bệnh nhân thì liều đã giảm được tính riêng cho bệnh nhân đó phải được dùng vào ngày 1 và ngày 2 của chu kỳ điều trị tương ứng.

Suy gan

Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL).

Khuyến cáo giảm 30% liều dùng ở bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin huyết thanh 1,2 – 3 mg/dL).

Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin huyết thanh > 3 mg/dL) (xem Chống chỉ định).

Suy thận

Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 10 mL/phút. Kinh nghiệm ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế.

Bệnh nhân nhi

Tính an toàn và hiệu quả của bendamustin trên bệnh nhân nhi chưa được xác lập do dữ liệu còn hạn chế.

Bệnh nhân cao tuổi

Không có bằng chứng cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem Đặc tính dược động học).

Làm gì khi dùng quá liều?

Sau khi truyền bendamustin trong 30 phút một lần mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa là 280 mg/m2. Biến cố trên tim độ 2 theo CTC tương ứng với thay đổi ECG biểu hiện thiếu máu cơ tim được xem là đến giới hạn liều.

Trong một nghiên cứu tiếp theo với bendamustin truyền trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 2 mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa của thuốc là 180 mg/m2. Độc tính giới hạn liều là giảm tiểu cầu độ 4. Độc tính trên tim thì không giới hạn liều theo lịch trình này.

Biện pháp xử trí

Không có chất đối kháng đặc hiệu. Có thể thực hiện ghép tủy xương và truyền các chế phẩm máu (tiểu cầu, hồng cầu lắng) hoặc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo huyết như là những biện pháp xử trí hiệu quả để kiểm soát tác dụng phụ về huyết học.

Bendamustin hydrochlorid và các chất chuyển hóa bị thẩm tách với mức độ nhỏ.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng bendamustin hydrochlorid là phản ứng bất lợi về huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), độc tính trên da (phản ứng dị ứng), triệu chứng toàn thân (sốt), triệu chứng đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn).

Một số ít trường hợp xuất hiện hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng bendamustin kết hợp với allopurinol hay kết hợp với allopurinol và rituximab. Ngoài ra, một vài trường hợp tái hoạt viêm gan B dẫn đến suy gan được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị với bendamustin. Giảm tế bào máu, đau đầu, chóng mặt được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với bendamustin.

Tỉ lệ CD4/CD8 có thể giảm. Cũng gặp giảm số lượng tế bào lympho. Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng (ví dụ herpes zoster).

Đã có những báo cáo riêng lẻ về hoại tử sau khi vô tình truyền thuốc ra ngoài mạch máu và hoại tử biểu bị nhiễm độc, hội chứng ly giải khối u và sốc phản vệ.

Có các báo cáo về khối u thứ phát bao gồm hội chứng loạn sản tủy, rối loạn tăng sinh tủy, bệnh bạch cầu tủy cấp và carcinôm phế quản. Tuy nhiên, mối liên quan với điều trị Ribomustin vẫn chưa xác định được.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Lưu ý

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Đang cho con bú.

Suy gan nặng (bilirubin huyết thanh > 3 mg/dL).

Vàng da.

Suy tủy xương nặng và thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng (bạch cầu giảm <3.000 L và/ hoặc tiểu cầu giảm < 75.000/L),

Trải qua đại phẫu dưới 30 ngày trước khi bắt đầu điều trị.

Nhiễm trùng, đặc biệt đi kèm giảm bạch cầu.

Đang chủng ngừa bệnh sốt vàng.

Thận trọng khi sử dụng

Suy tủy

Bệnh nhân được điều trị với bendamustin hydrochlorid có thể bị suy tủy (suy tủy xương).

Khi có biển cố suy tủy do điều trị, nên theo dõi bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin và bạch cầu trung tính và đánh giá lại trước khi bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo. Trước khi bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo, khuyến cáo cần đạt được các thông số sau đây: 

Số lượng bạch cầu >4.000/uL và số lượng tiểu cầu > 100.000/uL.

Suy tủy do điều trị có thể cần điều chỉnh liều và/hoặc trì hoãn liều. Không nên dùng ribomustin khi bị suy tủy nặng hoặc thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng.

Nhiễm trùng

Đã có báo cáo về nhiễm trùng, bao gồm viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết. Trong vài trường hợp hiếm gặp, nhiễm trùng liên quan với tình trạng cần phải nhập viện, sốc nhiễm trùng và tử vong. Bệnh nhân suy tủy sau điều trị với bendamustin hydrochlorid thì dễ bị nhiễm trùng. Bệnh nhân bị suy tủy sau điều trị với Ribomustin được khuyên liên hệ với thầy thuốc nếu có những triệu chứng hay dấu hiệu nhiễm trùng, bao gồm sốt hay triệu chứng của đường hô hấp.

Phản ứng trên da

Một số phản ứng trên da đã được báo cáo. Các biến cố này bao gồm phát ban, phản ứng độc trên da và phát ban đa dạng bóng nước. Một vài biến cố xảy ra khi dùng bendamustin kết hợp với các tác nhận chống ung thư khác, do đó chưa rõ mối liên hệ chính xác. Khi xuất hiện phản ứng trên da, nếu tiếp tục điều trị thì các phản ứng này có thể tiến triển và nặng lên; vì thế cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có phản ứng da. Nếu phản ứng da nghiêm trọng hoặc tiến triển, nên tạm dừng hay ngừng điều trị Ribomustin. Đối với những phản ứng trên da nghiêm trọng mà nghi ngờ có liên quan với bendamustin hydrochlorid thì nên ngừng điều trị. Đã có báo cáo về các trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) khi dùng bendamustin đồng thời với allopurinol và các thuốc khác được biết gây nên hội chứng này.

Bệnh nhân có các rối loạn tim

Nền theo dõi chặt chẽ nồng độ kali trong máu trong thời gian điều trị với bendamustin hydrochlorid và nên bổ sung kali khi K+ <3,5 mEq/L và phải đo điện tâm đồ.

Buồn nôn, nôn

Có thể dùng thuốc chống nôn để điều trị các triệu chứng buồn nôn và nôn.

Hội chứng ly giải khối u

Đã có báo cáo về hội chứng ly giải khối u liên quan đến điều trị với Ribomustin ở những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng. Hội chứng này có khuynh hướng xảy ra trong vòng 48 giờ của liều Ribomustin đầu tiên và nếu không can thiệp có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong. Các biện pháp dự phòng bao gồm tình trạng dịch đầy đủ, theo dõi chặt chẽ sinh hóa máu, đặc biệt là nồng độ kali và acid uric. Có thể cân nhắc sử dụng allopurinol trong 1 đến 2 tuần đầu tiên điều trị với Ribomustin nhưng không nhất thiết là một điều trị tiêu chuẩn.

Sốc phản vệ

Các phản ứng trong khi truyền đối với bendamustin hydrochlorid thường xảy ra ở các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung các triệu chứng thường nhẹ, bao gồm sốt, ớn lạnh, ngứa và nổi ban. Trong một số hiểm trường hợp đã gặp phản ứng phản vệ hay sốc phản vệ nặng.

Phải hỏi bệnh nhân về các triệu chứng gợi ý phản ứng do truyền sau chu kỳ điều trị đầu tiên. Phải cân nhắc sử dụng các biện pháp phòng ngừa các phản ứng nặng, bao gồm sử dụng kháng histamin, hạ sốt và corticosteroid ở những chu kỳ tiếp theo trên những bệnh nhân có xảy ra phản ứng tiêm truyền trước đó.

Những bệnh nhân bị phản ứng kiểu dị ứng độ 3 hoặc xấu hơn là những trường hợp điển hình không được sử dụng lại thuốc.

Ngừa thai

Bendamustin hydrochlorid là chất gây đột biến và quái thai.

Phụ nữ không nên có thai trong thời gian điều trị. Bệnh nhân nam không nên có con trong lúc điều trị và đến 6 tháng sau điều trị. Các bệnh nhân này nên được tư vấn về việc bảo quản tinh trùng trước khi điều trị với Ribomustin bởi vì có khả năng bị vô sinh không hồi phục.

Thoát mạch

Nên ngừng ngay lập tức nếu truyền thuốc ra ngoài mạch. Nên lấy kim ra sau khi đã hút ra một ít. Sau đó nên chườm lạnh vùng mô bị tổn thương và đề cao cảnh tay. Chưa thấy lợi ích rõ ràng với những điều trị hỗ trợ như sử dụng corticosteroid.

Bệnh ác tính khác

Đã có báo cáo về các khối u thứ phát, bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy, các rối loạn tăng sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và carcinôm phế quản. Chưa xác định được mối liên quan với điều trị bendamustin.

Tái hoạt động viêm gan B

Đã có báo cáo về tái hoạt động viêm gan B bao gồm kết cục tử vong và có thể xuất hiện viêm gan do tái hoạt vi rút viêm gan B. Nên áp dụng các biện pháp thích hợp xác định bệnh nhân nhiễm viêm gan B trước khi điều trị với Ribomustin, nên theo dõi thường xuyên chức năng gan và các chỉ dấu (markers) viêm gan B, nên sử dụng thuốc thích hợp và/hoặc biện pháp phòng ngừa để ngăn ngừa tái hoạt vi rút viêm gan B.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa tiến hành các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, mất điều hòa vận động, bệnh lý thần kinh ngoại vi và ngủ gà đã được báo cáo khi điều trị với Ribomustin (xem Tác dụng không mong muốn). Nên hướng dẫn bệnh nhân tránh những công việc mang tính nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc nếu họ có những triệu chứng nêu trên.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Không đủ dữ kiện về việc sử dụng Ribomustin ở phụ nữ có thai. Trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, bendamustin là chất gây độc phôi/thai, sinh quái thai và gây độc gen. Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng các biện pháp tránh thai hiệu quả trước, trong và một tháng sau khi điều trị với Ribomustin.

Trong thời gian mang thai, không nên sử dụng Ribomustin trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Người mẹ nên được biết về nguy cơ đối với thai. Nếu điều trị với Ribomustin là hoàn toàn cần thiết trong lúc đang mang thai hay nếu có thai trong khi đang điều trị, bệnh nhân nên được biết về nguy cơ cho đứa trẻ chưa sinh ra và nên được theo dõi cẩn thận. Nên xem xét khả năng tư vấn về di truyền.

Phụ nữ cho con bú

Chưa rõ bendamustin có đi qua sữa mẹ hay không, vì thế chống chỉ định Ribomustin khi đang cho con bú (xem Chống chỉ định).

Phải ngừng cho con bú trong quá trình điều trị với Ribomustin.

Khả năng sinh sản

Nam giới được điều trị với bendamustin nên được khuyên không có con trong khi điều trị và 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Nên tư vấn bảo quản tinh trùng trước điều trị bởi vì có thể xảy ra vô sinh không phục hồi khi điều trị với Ribomustin.

Tương tác thuốc

Không có nghiên cứu tương tác thuốc in-vivo.

Khi kết hợp Ribomustin với các thuốc gây ức chế tủy, có thể có khả năng ảnh hưởng trên tủy xương do Ribomustin và/hoặc các thuốc sử dụng đồng thời. Bất kỳ điều trị nào làm giảm thể trạng của bệnh nhân hay suy giảm chức năng tủy xương cũng có thể gia tăng độc tính của Ribomustin.

Kết hợp Ribomustin với cyclosporin hay tacrolimus có thể dẫn đến ức chế miễn dịch quá mức với nguy cơ làm tăng sinh dòng lympho.

Kìm hãm phân bào có thể làm giảm sự tạo thành kháng thể sau chủng ngừa vi rút sống giảm độc lực và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng có thể dẫn đến kết cục tử vong. Nguy cơ này tăng lên ở những đối tượng đã bị ức chế miễn dịch bởi bệnh lý nền của họ.

Sự chuyển hóa bendamustin liên quan đến enzym có cùng chức năng cytochrom P450 (CYP) 1A2 (xem Đặc tính dược động học).

Vì thế, có khả năng xảy ra tương tác với các chất ức chế CYP1A2 (như fluvoxamin, ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin).

Bảo quản

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.